Nutrivercell® poursuit une politique active de protection de ses innovations et de ses marques. Les brevets d’invention de DUAB® et NEOGIL® ont été délivrés pour la France respectivement sous les références n°09 55738 délivré le 03/08/12 et le n°11 57995 délivré le 27/12/13. Les brevets rentrent actuellement en phase d’examen pour les extensions internationales.


DUAB®

EDITORIAL,

L’administration de PACs associés à de la propolis une fois par jour offre une protection contre l’adhésion bactérienne, la multiplication bactérienne et leur virulence dans le tractus urinaire. Elle représente une nouvelle stratégie intéressante pour prévenir les récidives d’infections urinaires.
Les cranberries (vaccinium macrocarpon) sont riches en proanthocyanidines (PAC) de type A2 et ont un effet mécanique antiadhérentiel bactérien significatif à la condition qu’elles soient correctement titrées en principe actif. Cependant même avec cet effet, il est difficile de contrecarrer efficacement les infections urinaires particulièrement celles qui récidivent.
En effet, les PAC A2 ont démontré leur intérêt sur la virulence en empêchant les bactéries de se fixer sur les parois de la vessie mais elles ne peuvent garantir une élimination totale, notamment vis-à-vis des bactéries enkystées dans le biofilm de la paroi urinaire. Or, ce sont ces dernières qui sont bien souvent à l’origine des rechutes : en effet, la croissance rapide de population bactérienne entraîne un doublement du nombre d’Escherichia coli en moyenne en 20 minutes soit une population multipliée par 8 toutes les heures. Enfin, les PAC A2 n’ont pas d’effet sur la résistance d’Escherichia coli comme l’ont montré les expérimentations menées en collaboration avec l’INSERM de Nîmes.
En revanche, la propolis, produit issu de la ruche, agit contre la résistance par son action bactériostatique prononcée vis-à-vis d’Escherichia coli et cela indépendamment du niveau de résistance de la bactérie. De plus, la propolis présente un fort tropisme urinaire (élimination à 90% par voie urinaire) ce qui la concentre de façon naturelle sur le site d’action.

PROGRAMME DE R&D DUAB®

Les résultats des recherches précliniques menées sur DUAB® attestent aujourd’hui de son originalité et démontrent son intérêt pour combattre E. coli (*) sur deux fronts : la résistance et la virulence de la bactérie.
(*) Rappelons que les bactéries, et notamment E. coli, ont deux facultés principales :

  • La résistance, qui traduit la capacité « de défense » des bactéries et qui se caractérise par leur insensibilité à l´action d´une substance, par exemple un antibiotique ;
  • La virulence, qui correspond à leur capacité de développement dans un organisme donné et donc à leur capacité « d’attaque ».

Le protocole et la coordination des études précliniques in vitro et ex vivo ont été réalisés par des organismes de recherche renommés (Pr Albert Sotto, Chef du service infectiologie CHU Nîmes et Pr Jean-Philippe LAVIGNE de l’INSERM ESPRI 26 de Nîmes). Cette évaluation préclinique a montré tout l’intérêt d’associer la propolis à la cranberry.

RÉSULTATS DES ÉTUDES SCIENTIFIQUES 2009/2010

A – ETUDES IN VITRO : EVALUATION DE DUAB® CONTRE LA RÉSISTANCE D’E. COLI

Objectif de l’étude in vitro : Détermination de la Concentration Minimale Inhibitrice de DUAB® (gamme de concentrations étudiées : 0,5 à 5196 mg/L) et de la Concentration Minimale Inhibitrice de l’antibiotique par méthode de dilution en milieu liquide selon les recommandations du CA-SFM.

CONSTATS SCIENTIFIQUES :


DUAB® posséde une activté bactériostatique quel que soit le niveau de la résistance d’E.coli.


DUAB® renforce l’action bactéricide de certains antibiotiques avec un tropisme urinaire prononcé .

B – ÉTUDES EX VIVO : EVALUATION DE DUAB® CONTRE LA VIRULENCE D’E. COLI

Objectif de l’étude ex vivo : Cette étude randomisée, en double aveugle contre placebo et avec cross-over a inclut des volontaires sains qui ont suivi 6 régimes différents, avec ou sans doses variables de cranberry et de propolis avec une période de wash out d’au moins une semaine entre chaque régime. Les échantillons d’urine ont été collectés à 0h, 4-6h, 12 et 24 h. après consommation des différents régimes. La mesure de l’index antiadhérentiel bactérien urinaire ex vivo a été réalisée sur un modèle de cellules épithéliales T24 humaines, ainsi que sur un modèle in vivo de Caenorhabditis elegans. Cette évaluation scientifique est publiée dans BMC Research Notes : http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1756-0500-4-522.pdf

CONSTATS SCIENTIFIQUES :

La propolis par son effet synergique prolonge l’activité anti-adhérentielle des PAC A qui passe de 6h à 12h. Lorsqu’on ajoute de la propolis à la cranberry, le pourcentage des bactéries éliminées après 12h reste supérieur à 50%, alors qu’elle chute rapidement avec la cranberry seule.

50% des bactéries éliminées

50% des bactéries éliminées

C – ÉTUDE CLINIQUE DUAB®

Nutrivercell® conduit une étude clinique depuis Juillet 2013 en partenariat avec l’Association Français d’Urologie A.F.U. afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de DUAB® dans la prévention de rechutes des infections urinaires récidivantes chez la femme.
L’objectif de cette étude est de comparer sur 6 mois la fréquence des cystites aiguës à E. coli chez les femmes consommant DUAB® par rapport à un placebo.

RÉSULTATS DES ÉTUDES SCIENTIFIQUES 2014 EN COLLABORATION AVEC L’INSERM UNITÉ 1047 DE NÎMES :

En 2014 Nutrivercell et l’INSERM unité 1047 de Nîmes ont passé un contrat de 3 ans pour l’accompagnement d’un jeune Doctorant afin de poursuivre et développer les études d’activité antibactérienne de DUAB® engagées depuis près de 6 ans.

Voici une première série de résultats qui concernent :

  1. La confirmation de l’effet bactériostatique de la propolis DUAB® .
  2. La confirmation des effets synergiques de la propolis DUAB® avec différents antibiotiques.

TESTS IN VITRO

Objectifs :
  • Détermination de la courbe de bactéricidie de la propolis de DUAB®
  • Vérifier et mesurer si DUAB® peut améliorer la performance des antibiotiques.
  • Souches étudiées : 1 souche d’E.coli de référence CFT073, 6 souches d’E.coli d’origine différentes (cystites, pyélonéphrites aiguës) dont 2 souches sensibles aux ATB, 2 souches résistantes aux quinolones et 2 souches multirésistantes sécrétrice de BLSE

etude-1

 

Courbe de bactéricidie de la propolis avec L’OFLOXACINE (OFX)

 

etude-2

 

Courbe de bactéricidie de la propolis avec le CEFTRIAXONE (CRO)

 

etude-3

Courbe de bactéricidie de la propolis avec L’ERTAPÉNÈME (ETP)

 

etude-4

CONCLUSION DES RESULTATS DES TESTS IN VITRO.

La propolis a une activité bactériostatique à forte concentration (>125 mg/l)
Cette activité est temps dépendante.

DUAB® a un effet synergique :

Significatif avec la ceftriaxone et l’ertapénème quelle que soit la résistance à ces antibiotiques.

Important avec l’ofloxacine en fonction de la sensibilité à cet antibiotique.

Bourse CIFRE : Inserm (Unité 1047) – Nutrivercell

 


CYSDUA (2016)* Étude Clinique

multicentrique, randomisée, en double aveugle vs placebo de l’efficacité d’une association de propolis et canneberge (Vaccinium macrocarpon) dans la prévention des infections urinaires récidivantes chez la femme.

F. Bruyère1, A.R. Azzouzi2 , J.P. Lavigne3, L. Bernard1, S. Droupy4, P. Coloby5, X. Gamé6, G. Karsenty7, B. Issartel8, À. Ruf on9, V. Misrai10, A. Sotto3, F.A. Allaert11

1 CHU Bretonneau, Tours – 2 CHU Angers, Angers – 3 Inserm 1047 CHU Nîmes, Nîmes – 4 CHU Nîmes, Nîmes – 5 CH Pontoise, Pontoise – 6 CHU Rangueil, Toulouse – 7 CHU La Conception, Marseille – 8 Miit, Villeurbanne – 9 Chu Lyon Sud, Pierre Benite – 10 Clinique Pasteur, Toulouse – 11 Cen Nutriment, Dijon.

OBJECTIFS

Comparer une association en propolis, canneberge (Vaccinium macrocarpon V.m.) (groupe DUAB®) vs placebo sur la fréquence et le délai de survenue des cystites aiguës chez des femmes exposées aux cystites récidivantes.

MÉthODeS

Il s’agit d’une étude multicentrique contrôlée, randomisée, en double aveugle vs placebo.

CRITèReS D’INCLUSIoN :

Femmes (sujets) âgées de plus de 18 ans ayant présenté au moins 4 épisodes de cystite au cours des 12 mois précédents dont au moins un épisode con rmé par une culture microbiologique à E. coli.

CRITèRe PRINCIPAL :

Survenue d’une cystite confirmée par un ECBU au cours des 6 mois de suivi.
Les données ont été comparées entre les groupes par des analyses de covariance.

RÉSUltAtS

CARACTéRISTIqUeS DéMogRAPHIqUeS eT CLINIqUeS DeS PATIeNTeS

42 Femmes ont été incluses dans le groupe DUAB® et 43 dans le groupe placebo, soit 85 sujets.
Elles étaient âgées en moyenne de 53 ± 18 ans et ayant présenté 6,2 ± 3,6 cystites au cours de l’année précédente sans différence entre les deux groupes.
Leurs anamnèses urinaires et les facteurs favorisant étaient comparables à l’exception de la diurèse.

NoMBRe ToTAL De CySTITeS AU CoURS DeS 3 PReMIeRS MoIS

Après ajustement sur la diurèse, le nombre total de cystites au cours des 3 premiers mois était significativement inférieur dans le groupe DUAB®:
0,7 ± 1,1 Vs 1,3± 1,1 ; p=0,0257. Le germe le plus fréquemment identifié dans les ECBU des deux groupes était E. coli.

PRoPoRTIoN De PATIeNTeS N’AyANT eU AUCUNe INfeCTIoN URINAIRe

47,1% dans le groupe DUAB® vs 36,1% pour le groupe placebo : p=0,3527.

NoMBRe ToTAL De CySTITeS AU CoURS DeS 3 PReMIeRS MoIS PoUR LeS PATIeNTeS AyANT eU AU MoINS UNe INfeCTIoN URINAIRe

Chez les patientes ayant eu au moins une infection, nombre total d’infections survenues au cours des 3 mois :
1,4±1,0 groupe DUAB® vs 2,0±1,0 groupe placebo : p=0,0680.

Le DéLAI MoyeN De SURVeNUe De LA PReMIèRe INfeCTIoN URINAIRee

Le délai moyen de survenue de la première infection urinaire est significativement plus long dans le groupe DUAB® que dans le groupe placebo.
69,9 ± 45,8 jours vs 43,3±45,9, p=0,0258.
La tolérance était bonne et comparable dans les deux groupes.

COnClUSiOn

La prise d’une supplémentation en propolis, canneberge (Vaccinium macrocarpon V.m.) diminue significativement la fréquence des infections urinaires au cours des 3 premiers mois et retarde la survenue d’un épisode de cystite.


NEOGIL®

EDITORIAL,

L’association de ces actifs (propolis, malvidine et zinc) a donné naissance à NEOGIL®, complément alimentaire pour une Nouvelle Gestion de l’Inflammation Localisée.
« Il existe des éléments rationnels de l’intérêt de ce produit, sa composition, ce qui a été montré in vitro ou chez l’animal laisse penser qu’il pourrait avoir un effet bénéfique. Cela me semble donc potentiellement intéressant. Plutôt à des stades relativement précoces, quand le cartilage n’est pas encore détruit. Lorsqu’un diagnostic est posé, nous savons que nous allons revoir le malade pendant longtemps et nous n’avons pas de solution très satisfaisante à proposer sur le long terme » souligne le Pr Thierry Schaeverbeke chef du service de Rhumatologie du CHU de Bordeaux.
«Il y a une moindre consommation d’anti-inflammatoires chez les personnes qui prennent des compléments alimentaires. Nous les prescrivons ou les conseillons donc volontiers, à la demande» ajoute le Pr Schaeverbeke.

PROGRAMME DE R&D NEOGIL®

Co-développé par l’Université Bordeaux Segalen et Nutrivercell, NEOGIL® apporte une nouvelle réponse à l’inflammation articulaire localisée.
En associant des actifs synergiques, NEOGIL® se présente comme une alternative innovante qui agit sur les composantes de l’inflammation et de la douleur sans aucune toxicité. Cette innovation s’appuie sur des résultats de recherche menée depuis plus de 10 ans en laboratoire et suivie de 3 années de co-développement avec Nutrivercell.

RÉSULTATS DES ÉTUDES SCIENTIFIQUES

A – ETUDES IN VITRO

Les essais ont été réalisés sur des cultures de cellules hématopoïétiques humaines (PBMC) isolées du sang périphérique de donneurs sains d’une part, et sur macrophages péritonéaux de rats d’autre part (pour le NO uniquement).

  • La malvidine et propolis agissent en effet à des niveaux différents de l’inflammation.
  • La malvidine inhibe particulièrement la production des médiateurs de l’inflammation par les macrophages (IL-1, IL-6, TNF, IL-8), la production des prostaglandines (PGE2) et l’oxyde nitrique (NO). L’extrait de propolis cible plutôt les lymphocytes. Il inhibe la production de TNF-α, mais aussi l’interféron gamma (IFN-ɣ), une cytokine produite par les lymphocytes T et responsable de l’activation de plusieurs cascades inflammatoires cellulaires. (Decendit et al. Malvidin-3-O-b glucoside, major grape anthocyanin, inhibits human macrophage-derived inflammatory mediators and decreases clinical scores in arthritic rats. Biochemical Pharmacology 86 (2013) 1461–1467).
67% d’inhibition

Scores cliniques

B – ÉTUDES IN VIVO

Une étude effectuée in vivo dans un modèle d’arthrite expérimental a montré une diminution des signes inflammatoires de l’ordre de 41% pour les rats traités par l’hydrocortisone. Cette diminution des signes inflammatoires est plus importante (67% d’inhibition) pour les rats traités avec l’association propolis, malvidine et zinc. (Mossalayi et al. Grape polyphenols and propolis mixture inhibits inflammatory mediator release from human leukocytes and reduces clinical scores in experimental arthritis. Phytomedicine 21 (2014) 290–297).

Scores cliniques

Scores cliniques

NEOGIL® a été testé à une dose modérée et à une dose haute sur les animaux par voie orale soit avec un programme d’administration court (5 prises/10 jours), soit de manière continue (1 prise/2 jours).
Tous les rats traités par NEOGIL® manifestent des scores cliniques nettement inférieurs aux rats non traités. Il est à noter que les rats recevant des doses modérées de manière continue montrent une meilleure réponse par rapport aux autres rats et particulièrement à ceux recevant 5 doses. Ceci plaide pour une utilisation de NEOGIL® en continue. Par ailleurs, aucune toxicité apparente n’a été constatée chez ces rats (saignement, nausée, diarrhée, baisse d’appétit, etc.), même avec les hautes doses.

c) ÉTUDE OBSERVATIONNELLE CHEZ L’HOMME – ARTIGENE 2015

Nombre de patients inclus : 57

RÉSULTAT ETUDE OBSERVATIONNELLE NEOGIL® (mars 2015)

Etude observationnelle évaluant l’effet d’un complément alimentaire contenant un extrait breveté de baies de raisin rouge (Vitis vinifera) et un extrait de propolis sur le confort articulaire et la qualité de vie de sujets présentant des douleurs articulaires.
F.A ALLAERT Chaire d’évaluation médicale ESC, Cenbiotech & Dim CHU Dijon.

CONTEXTE :

NEOGIL® a été conçu en partant du constat qu’un grand nombre de patients traités par des anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant de longues périodes sont de moins en moins observants du fait de la survenue d’effets secondaires.

Nous avons mené avec notre partenaire de l’Université Bordeaux Segalen un travail de qualification d’ingrédients d’origine naturelle bien tolérés ayants une activité anti-inflammatoire. Ce travail a abouti à la création d’un mélange original portant sur l’association d’une molécule extraite de la cuticule du raisin rouge, la Malvidine-3-O-glucoside, associée à de la propolis, produit issu de la ruche, qui possède également des propriétés anti-inflammatoires.

Nos études précliniques, publiées dans des revues scientifiques*, ont montré le potentiel de cette association synergique sur la régulation de la cascade inflammatoire.

RAPPEL DE L’ÉTUDE :

L’objectif principal :

Évaluer l’effet du produit sur l’évolution de l’intensité de la douleur de l’articulation la plus douloureuse.

Les objectifs secondaires sont d’évaluer :

  • L’évolution de l’intensité de la raideur articulaire ;
  • L’évolution de la qualité de vie ;
  • L’amélioration globale perçue et la satisfaction à l’égard du produit ;
  • La tolérance du produit à l’étude.

SYNTHÈSE DES RÉSULTATS :

DESCRIPTION DES PATIENTS À L’INCLUSION

L’étude porte sur 57 patients âgés en moyenne de 63 ± 6.0 ans majoritairement de sexe féminin (70.7%) et qui ont été suivis sur une durée de 12 semaines après leur inclusion dans une pharmacie d’officine.

L’ancienneté de la douleur ou des gênes articulaires éprouvées par les patients est de 7.9 ± 5.8 ans. L’articulation ressentie comme la plus douloureuse est celle du genou (31.6%) suivie de l’articulation de la hanche (17.5%), de l’épaule (15.8%) et des poignets (12.3%). Ces articulations douloureuses pouvaient être multiples chez un même patient. Le principal facteur déclenchant est la poussée arthrosique pour 54.4% d’entre eux très loin devant les autres facteurs comme la modification d’activité physique (8.8%), la survenue d’un traumatisme (7.0%), l’interruption de traitement (5.3%) et un changement de mode de vie (5.3%).

Près des trois quarts d’entre eux (73.8%) avaient déjà eu un traitement contre la douleur en relation avec leur problème articulaire obtenu sur prescription médicale. Ces traitements étaient essentiellement représentés par des antalgiques (67.7%), des AINS (48.4%) ou des anti-arthrosiques symptomatiques d’action lente (35.5%). Parmi ces patients, 16.1% avaient aussi déjà pris des compléments alimentaires.

La douleur et la raideur sont évaluées sur des EVA allant de 0 (faible intensité) à 100 (forte intensité). L’intensité de la douleur au repos de l’articulation la plus douloureuse était de 47.6 ± 27.1 tandis que l’intensité de la douleur en mouvement était de 60.8 ± 18.5. L’intensité de la raideur de l’articulation était quant à elle de 60.3 ± 19.1. Ces trois éléments traduisent des gênes relativement importantes.

Ces gênes relativement importantes altèrent également la qualité de vie des patients, évaluée sur l’échelle SF12, notamment dans sa dimension physique 35.6 ± 8.0 et ses sous-dimensions : les limitations physiques 32.5 ± 42.8, le fonctionnement physique 41.7 ± 29.6, les douleurs physiques 47.4 ± 19.3 et l’état de santé général 53.1 ± 19.5.

ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES

Sous l’effet de la prise du complément alimentaire NEOGIL® et sur cette durée de 12 semaines, on observe une diminution très significative de l’intensité de la douleur au repos qui passe de 47.6 ± 27.1 à 37.2 ± 27.2, soit une réduction de 21.8% (p-value < 0.05).

L’évolution de la douleur en mouvement est encore plus marquée passant de 60.8 ± 18.5 à 43.6 ± 28.3, soit une réduction de 28.3% (p-value < 0.0001).

On relève également pour la raideur une évolution très comparable, passant de 60.3 ± 19.1 à 41.8 ± 29.5, soit une diminution 30.2% (p-value< 0.0001). L’évolution de ces symptôme est illustrée sur le graphique ci-dessous :

etude-5

ÉVOLUTION DE LA QUALITÉ DE VIE

etude-6L’amélioration de la douleur et de la raideur articulaire se traduit dans l’évolution significative de la qualité de vie et notamment du score physique passant de 35.6 ± 8.0 à 40.2 ± 8.0, soit une augmentation de 12.9% (p-value < 0.0001). Elle se reflète également dans l’ensemble des dimensions physiques : fonctionnement physique (augmentation de 38.8%, p-value < 0.0001), limitations physiques (augmentation de 70.2%, p-value < 0.001) et douleurs physiques (augmentation de 24.9%, p-value < 0.00001). Par contre l’évolution du score mental ainsi que les sous dimensions qui le compose ne sont pas significatives.

SATISFACTION TRAITEMENT ET TOLÉRANCE

En termes de satisfaction des patients, on relève des résultats positifs avec 66.7% des patients plutôt satisfaits, satisfaits ou très satisfaits à la 12ème semaine. Il en est de même de l’amélioration globale perçue par les patients dont 65% perçoivent une très forte amélioration, une forte amélioration ou une légère amélioration à la 12ème semaine.

Ces évolutions s’accompagnent d’une prise d’antalgiques chez seulement 56.1% des patients, pour une durée relativement courte de 8.5 ± 6.4 jours en moyenne sur les 12 semaines.

Sur le plan de la tolérance, on relève un taux d’évènements indésirables de 8.8% essentiellement caractérisés par des gênes digestives, sans caractère de gravité particulier.

CONCLUSION

Sous Neogil© durant 12 semaines, les patients présentent des réductions significatives de la douleur au repos, de la douleur en mouvement et de la raideur de l’articulation se traduisant par des améliorations significatives des dimensions physiques  de leur qualité de vie évaluée par le SF12. Les taux de satisfaction et d’amélioration perçus des patients atteignent respectivement 66.7% et 65.0% à la 12ème semaine.

 * – « Malvidin-3-O-glucoside, major grape anthocyanin, inhibits human macrophage-derived inflammatory mediators and decreases clinical scores in arthritic rats ». Biochem Pharmacology, 2013

– « Grape polyphenols and propolis mixture inhibits inflammatory mediator release from human leukocytes and reduces clinical scores in experimental arthritis ». Phytomedicine, 2013

 

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